En 1893 regresa a Coahuila, y se encarga de administrar una de las haciendas de su padre. Y en 1904 funda el Partido Democrático Independiente, que se oponía a la reelección del gobernador de Coahuila Miguel Cárdenas.
En 1908, Madero publicó el libro La Sucesión Presidencial en 1910, donde defendió la libertad política, así como la necesidad de formar un partido político que participara en las elecciones para presidente de la república en 1910.
En base en su libro, creó en 1909 el Partido Nacional Antireeleccionista, y lo nombraron candidato para la presidencia, e inició una gran campaña electoral a fin de evitar la reelección de Diaz Pero el 6 de junio lo acusaron de "tratar de organizar una rebelión y de ultraje a las autoridades", por lo que fue encarcelado y trasladado a San Luis Potosí. Luego después de las elecciones se dio cuanta que los resultados le favorecían, pero Diaz cometió fraude y se declaró su reelección.
Madero logra escapar y huye hacia San Antonio, Texas, donde más tarde lanza su Plan de San Luis para declarar nulas las elecciones, y hace un llamado a toda la población para que se sublevara el 20 de Noviembre de 1910Surgieron varios levantamientos armados: en el norte del país Pascual Orozco y Francisco (Pancho) Villa que tomaron Juárez (Chihuahua); y en el sur comenzaba la lucha por parte de Zapata en Morelos. Fue en Chihuahua donde se instaló el gobierno provisional. Luego se firmaron los tratados de Juárez en mayo de 1911 donde se estableció el desarme de los revolucionarios, y también se acordó la renuncia de Diaz como presidente y la de Madero como presidente provisional. Y se designó a Francisco León de la Barra como presidente interino.
El Partido Constitucional Progresista postuló a Madero como candidato para la presidencia y a José María Pino Suárez para las elecciones, y fueron ellos quienes resultaron ganadores.
Así el 6 de noviembre de 1911 Madero toma la presidencia, durante su gobierno nunca pudo contar con el apoyo de la prensa, y también por los constantes ataques de los porfiristas que todavía tenían puestos en el gobierno.
En febrero de 1913 fue víctima de un golpe de estado encabezado por Bernardo Reyes, Manuel Mondragón, Félix Díaz y Victoriano Huerta, quienes lo apresaron junto con Pino Suárez y lo obligaron a renunciar el 19 de febrero, por lo que su gobierno solo duró 15 meses.
El 22 de febrero, cuando los trasladaban a la penitenciaría de Lecumberri por órdenes de Huerta fueron asesinados.
